Реферат на тему «Клиническая фармакология»

Скачать пример Заказать работу Скачать пример Заказать работу

Содержание

Введение
1. Основные компоненты антибактериальной терапии
2. Основные принципы антибактериальной терапии
3. Подходы к выбору антибактериального препарата
4. Механизм действия антибактериальных препаратов
5. Повышение эффективности антибактериальной терапии
6. Профилактика развития устойчивости к антибактериальным препаратам
7. Особенности фармакинетики антибактериальных средств
Список использованных источников

Введение

Антибактериальная химиотерапия — активное вмешательство в течение болезни, направленное на подавление жизнедеятельности болезнетворного фактора (простейших, бактерий, патогенных грибов, вирусов и т. п.). Этим она отличается от других методов лекарственной терапии, направленной на нормализацию различных функций организма. Попытки убить болезнетворное начало в живом организме при помощи разных химических препаратов показали, что не менее важная задача при этом — не повредить клетки самого организма, не вызвать реакций более опасных, чем сама болезнь.

Определим обсуждаемые понятия. Антибактериальные средства — это лекарственные вещества, используемые для подавления жизнедеятельности и уничтожения микроорганизмов в тканях и средах больного, обладающие избирательным, этиотропным (действующим на причину) действием. Антибиотики — это химиотерапевтические вещества, вырабатываемые микроорганизмами или получаемые из других источников (водоросли), а также получаемые путем химического синтеза, обладающие способностью подавлять возбудителя в организме больного.

Большое число антимикробных средств существенно увеличивает возможность лечения бактериальных инфекций. Однако до сих пор выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата остаётся сложной задачей, что связано с ростом устойчивой бактериальной флоры и зачастую невозможностью выделения возбудителя заболевания, определения его чувствительности к антимикробным ЛС (антибиотикограммы), увеличением числа пожилых людей с хроническими заболеваниями, а также увеличением числа больных с различными иммунодефицитами. Рост числа и травматичности медицинских манипуляций, проводимых с диагностической и лечебной целью, также способствует возникновению и развитию инфекций, вызванных нетипичной флорой и/или необычной её локализацией.

Идеальное противомикробное средство должно обладать избирательной токсичностью. Этот термин подразумевает наличие у препарата повреждающих свойств в отношении возбудителя заболеваний у человека и отсутствие таковых в отношении организма человека. Во многих случаях такая избирательность токсического действия оказывается скорее относительной, чем абсолютной. Это означает, что препарат губительно действует на возбудителя инфекционного процесса в таких концентрациях, которые являются переносимыми для организма человека. Избирательность токсического действия обычно связана с угнетением биохимических процессов, которые происходят в микроорганизме и являются существенными для него, но не для организма человека.

1. Основные компоненты антибактериальной терапии

Возникновение и развитие инфекционного заболевания определяется сложным комплексом взаимодействия двух организмов — человека и бактерии. Исходное состояние организма человека и вирулентность микроорганизма во многом определяют течение и исход болезни. Появление лекарственных препаратов, воздействующих на бактерии, позволило в большинстве случаев решить исход этой борьбы в пользу человека. Стойкого и полного успеха в лечении инфекционных заболеваний можно достигнуть только при детальной оценке сложной системы взаимодействий больной — микроорганизм — лекарство.

Компонента “микроорганизм”

Чувствительность. По степени чувствительности к основным антибактериальным препаратам микроорганизмы делят на три группы: чувствительные — рост возбудителей прекращается при терапевтической концентрации лекарства в крови; умеренно чувствительные — для угнетения их роста требуются максимальные дозы препарата и устойчивые — эффекта можно добиться только in vitro при высоких концентрациях антимикробного препарата, являющихся токсичными для макроорганизма.

Выживаемость. При воздействии антибактериальных препаратов in vitro небольшая часть бактерий (1:106) продолжает жить при полной чувствительности к этому лекарству. В связи с этим не рекомендуется однократное введение массивной дозы, а лучше предпочесть пролонгированное лечение до полного уничтожения возбудителя инфекции.

Устойчивость. Под устойчивостью микроорганизмов к антибактериальным препаратам подразумевается сохранение их способности к размножению при терапевтической концентрации этих веществ. Способность к образованию устойчивых штаммов к различным возбудителям неодинакова

Компонента “больной”

1. Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование.

2. Среди возрастных аспектов антибактериального лечения представляется важным учет следующих факторов:

а) относительный дефицит печеночной глюкуронилтрансферазы у новорожденных приводит к накоплению в организме левомицетина с последующим развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности;

б) сульфаниламиды у новорожденных нарушают обмен билирубина;

в) тетрациклины у растущих детей накапливаются в костной ткани и приводят, в частности, к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета;

г) снижение с возрастом функции почек обусловливает накопление аминогликозидов при их приеме у пожилых больных с последующим развитием токсических реакций.

3. Большинство используемых антибактериальных препаратов выводится почками или метаболизируется печенью, поэтому доза конкретных препаратов должна выбираться в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности.

Нужна помощь в написании реферата?

Мы - биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.

Цена реферата

4. Необходимо собрать анамнез у больного о предшествующей переносимости антибактериальных средств.

5. Больные со злокачественными новообразованиями, а также получающие цитостатическую или иммунодепрессивную терапию часто предрасположены к развитию инфекционных процессов, вызванных флорой с низкой вирулентностью, особенно грамотрицательными бактериями. Гранулоцитопения меньше 5.109/л создает высокую степень риска развития септицемии и является показанием для профилактического применения антибиотиков. Наличие лихорадки у таких больных должно расцениваться как показание к антибактериальной терапии, которую необходимо проводить не дожидаясь бактериологического исследования.

6. Применение пенициллина и цефалоспоринов не является пагубным для плода. Однако препараты группы тетрациклина, стрептомицина, аминогликозиды могут приводить к более или менее выраженным повреждениям плода.

2. Основные принципы антибактериальной терапии

Антибиотики — это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний. Необходимо поставить бактериологический диагноз. Определить чувствительность выделенного (выделенных) возбудителя. Выбор антибиотиков осуществляется с учетом локализации инфекционного процесса и вероятной в данной области микрофлоры.

Препарат нужно назначить в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию (СТК) в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии. СТК, как правило, в 2-5 раз должна превышать минимально подавляющую концентрацию (МПК). МПК — это та концентрация антибиотика, которая in vitro подавляет рост выделенного штамма возбудителя. МПК должна быть в пределах 0,0Х — 0,00Х мкг/мл и ниже. СТК зависит от вида возбудителя, его локализации, тяжести заболевания. Поддержание СТК на определенном уровне обеспечивается кратностью введения антибиотика в течение суток с учетом периода полувыведения. Путь введения определяется биодоступностью антибиотика, тяжестью заболевания, локализацией патологического процесса.

Выбор антибиотика, его дозы и способа введения должны исключить или существенно уменьшить повреждающее действие препарата на макроорганизм. Следует определить переносимость антибиотика (поставить кожные пробы), учесть пол, возраст больного, сопутствующую патологию, обеспечить полноценное питание, назначить комплекс поливитаминов с микроэлементами.

Учитывая опасность прямого токсического действия антибиотика на ткани и органы макроорганизма, все антибиотики делят на 3 группы:

Антибиотики широкого дозирования (биосинтетические пенициллины, полусинтетические пенициллины I-поколения). При небходимости их СТК может быть увеличена в 5-10 раз.
Антибиотики ограниченного дозирования (цефалоспорины, макролиды, карбопинемы, монобактамы). При небходимости их СТК может быть увеличена в 3-4 раза.
Антибиотики строгого дозирования (аминогликозиды, полимиксины, левомицетин, тетрациклин, полиены, линкозамиды, гризиофульвин). При небходимости их СТК может быть увеличена максимально в 1,5 раза.
Назначая антибиотики, необходимо оценить их эффективность. При оценке эффективности используют динамику симптомов заболевания (лихорадка, выраженность интоксикации и т.д.), динамику лабораторно-инструментальных показателей активности восполительного процесса (анализы крови, рентгенограммы и т.д.), динамику бактериологических и иммунологических показателей (посевы патологического материала, определение титра антител и т.д.). Если в течение двух-трех дней нет положительной динамики, следует отменить данный антибиотик и назначить другой. При применении бактериостатических антибиотиков эффект наступает на 3-4 день, продолжительность лечения в среднем 10 дней. При применении бактерицидных антибиотиков эффект наступает в течение первых — вторых суток, продолжительность лечения в среднем 5-7 дней.

3. Подходы к выбору антибактериального препарата

По существующим мировым стандартам антибиотик должен быть назначен не позже 8 часов после госпитализации. Антибиотики назначаются с учётом возбудителя. Если возбудитель не известен – назначаются антибиотики широкого спектра действия. Необходимо учитывать:

соответствие антибиотика выделенному возбудителю,
наличие резистентности (устойчивости) микроорганизма к препарату. Устойчивость бывает первичная (антибиотик на микроорганизм не действует первоначально) и вторичная — в результате бесконтрольного лечения или частой встречей с микроорганизмом,
фармакодинамику препарата,
спектр и тип действия, специфичность,
функциональные возможности органов выведения,
выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата,
синергизм и антагонизм действия при комбинировании антибиотиков.

Показания к комбинированному назначению антибиотиков:

неизвестная инфекция,
смешанная инфекция,
тяжёлая, плохо поддающаяся монотерапии инфекция,
лечение ex juvantibus (пробное).

Путь введения в зависимости от тяжести: при тяжёлых в/а и в/в. Интервалы между введением 3-4 часа, включая и ночные часы. Пероральный приём производится до еды. После еды назначаются антибиотики, раздражающие желудочно-кишечный тракт. При лечении заболеваний мочевыводящих путей следует учитывать реакцию мочи. При кислой реакции эффективны пенициллины, тетрациклины, при щелочной — макролиды, аминогликозиды. Активность левомицетина, полимиксинов, цефалоспоринов не зависит от рН мочи.

Оценка эффективности действия антибиотика проводится через 48-72часа. Если эффект отсутствует — отменить и назначить другой. Если эффект незначительный — увеличить разовую и суточную дозу или изменить путь введения в сторону усиления (с в/м перейти на в/в) или укоротить интервалы между введениями или подключить второй (третий) антибиотик.

Длительность применения антибиотика — до полного клинического, лабораторного и инструментального выздоровления. Отменять антибиотики можно сразу без снижения дозы. Пожилым назначаются половинные дозы. На фоне лечения диуретиками доза должна быть увеличена. При заболеваниях печени и почек доза должна быть уменьшена. При хронической сердечно-сосудистой недостаточности, гипотонии доза должна быть уменьшена. При необходимости можно сочетать парентеральное и энтеральное введение антибиотиков.

Ступенчатая (step-down) терапия. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 суток) — улучшении состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза — возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость. На этом этапе предпочтительными являются препараты, показатели фармакокинетики которых позволяют применять антибиотик 1-2 раза в сутки.

4. Механизм действия антибактериальных препаратов

Антибактериальные препараты относятся к этиотропным средствам, которые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Это определяет их важнейшее свойство — специфичность по отношению к возбудителям инфекционных болезней человека. Достигаемое с их помощью уменьшение числа возбудителей или задержка их роста облегчает действие защитных сил организма. Угнетение роста микроорганизмов антибактериальными препаратами может осуществляться только при наличии 3 условий:

1) биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения;

Нужна помощь в написании реферата?

Цена реферата

2) препарат должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения;

3) препарат не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.

По характеру действия антибиотики принято делить на бактерицидные и бактериостатические препараты.

Точки приложения действия актибактериальных препаратов в бактериях различны. Большая часть их находится в клеточной мембране и внутри клетки. Для достижения этих точек антибактериальные препараты сначала должны проникнуть через поверхностные слои клетки, находящиеся снаружи от цитоплазматической мембраны. Главным барьером на пути препарата является клеточная стенка. По характеру ее строения, которое значительно влияет на чувствительность бактерий к антимикробным средствам, бактерии делятся на грамположительные и грамотрицательные. В стенке грамположительных бактерий содержится большое количество мукопептидов, являющихся основной мишенью для антимикробных препаратов.

В клеточной стенке грамотрицательных бактерий имеется большое количество липидов, в силу чего она менее проницаема и служит надежным барьером для многих антибактериальных средств. Этот факт заставил изыскивать новые антибактериальные препараты, способные проникать через этот барьер. Созданные полусинтетические пенициллины и цефалоспорины обладают хорошей проникающей способностью через липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий и имеют высокую активность против большинства из них.

Точками приложения действия антибактериальных средств могут являться ферменты, принимающие участие в биосинтетических процессах бактерий; составные части цитоплазматической мембраны, поддерживающие постоянство внутренней среды клетки; компоненты систем, обеспечивающих перенос информации от ДНК к РНК или вовлеченных в сложные процессы биосинтеза белка. По химическому строению антибиотики делятся на группы. I b-лактамы: 1. пенициллины (природные и полусинтетические), 2. цефалоспорины (природные и полусинтетические 1-4 поколения), 3. цефамицины, 4. карбапенемы, 5. монобактамы. II Аминогликозиды. III Тетрациклины (природные, полусинтетические и комбинированные). IV Макролиды и азалиды. V Линкомицины. VI Левомицетин и его аналоги. VII Полимиксины. VIII Антибиотики разных групп.

Антибиотики по спектру воздействия делятся на 1) широкие — противостоят грамотрицательным и грамположительным коккам и палочкам; к ним относятся тетрациклины, левомицетин, ампициллин, гентамицин; 2) среднего спектра действия — назначаются при инфекциях грамположительной флорой — пенициллины, макролиды, цефалоспорины, линкомицин, ристомицин; при Грам — аминогликозиды.

По типу действия антибиотики разделяются на 1) бактериостатики (они приостанавливают рост микроорганизмов) — тетрациклины, левомицетин, макролиды, 2) бактерицидные — вызывают гибель микроорганизма — пенициллины, цефалоспорины, стептомицин.

По механизму действия: ингибиторы синтеза 1) клеточных мембран микроорганизма, 2) белков, 3) ДНК и РНК.

По специфичности действия различают 1) антимикробные, 2) противовирусные, 3) антимикотические (противогрибковые), 3) туберкулостатики, 4) противоопухолевые антибиотики.

К b-лактамам относятся антибиотики, молекулы которых содержат b-лактамное кольцо. Они обладают высокой антимикробной активностью, но к ним быстро вырабатывается устойчивость, так как микроорганизмы синтезируют b-лактамазу (пенициллиназу), разрушающую препарат. Полусинтетические b-лактамы устойчивы к b-лактамазе и могут применяться против резистентных штаммов микроорганизмов. В последнее время созданы специфические ингибиторы b-лактамаз (кловулановая кислота, сульбактам, тазобактам), которые применяются совместно с антибиотиками, что повышает их устойчивость к b-лактамазе.

Пенициллины. Основу препарата составляет 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из 2 колец — тиазолинового и b-лактамного. Природные пенициллины получают из плесневого грибка пенициллума.Полусинтетические получены химическим путём. Эффективны при заболеваниях, вызванных грамположительными микроорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококками, спирохетами и так далее). Антибактериальный эффект связан со способностью пенициллинов ингибировать синтез клеточной оболочки микроорганизмов. Для парентерального введения применяют бензилпенициллина натривую, калиевую и новокаиновую соли, бициллин-1 и 5, ампициллина натриевую соль, ампиокс-натрий, уназин, карбенициллина динатриевую соль, азлоциллин, пиперациллин, тазоцин. Для приёма per os используют феноксиметилпенициллин, феноксиметилпенициллин-бензатин, оксациллина натриевую соль, ампициллин, ампиокс, карфециллин, амоксициллин, амоксиклав, флуфлоксациллин, пенамициллин.

Цефалоспорины. В основе препарата лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота. Первый антибиотик этой группы был выделен из гриба цефалоспорум, а затем были созданы полусинтетические препараты. Цефалоспорины делят на 4 группы исходя из строения, спектра действия и устойчивости к b-лактамазе: а) цефалоспорины I поколения — цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефазолин, цефалексин, цефаклор, цефадроксил, они обладают высокой антистафилококковой, антистрептококковой, антигонококковой активностью, в том числе против пенициллинустойчивых штаммов, б) цефалоспорины II поколения — цефуроксим, цефотиам, цефсулодин, цефетамет и другие, обладают такой же активностью, как и первого поколения и высоко активны в отношении эшерихий, клебсиел, протеев, в) цефалоспорины III поколения — цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефодизим, цефетамет и другие, обладают ещё более широким спектром действия и большей активностью по отношению к грамотрицательных бактерий, цефалоспорины IV поколения — цефпиром, цефепим, их спектр и активность такие же, как и у препаратов 1-4 поколения и уникальная особенность — высокая эффективность по отношению к анаэробам. Приём препаратов этой группы как парентеральный так и энтеральный.

Цетамицины. К ним относят цефокситин и цефметазол. Являются антибиотиками широкого спектра.

Карбапенемы. Имипенем, тиенам, меропинем обладают широким спектром действия. Вводятся в/в.

Монобактамы. Азтреонам оказывает бактерицидное действие на грамотрицательную флору.

Аминогликозиды. Все антибиотики этой группы включают в себя 2-дезокси-Д-стрептамин, соединённый с аминосахарами гликозидной связью. Первый амногликозид был выделен из грибка актиномицета и назван стрептомицином. В настоящее время антибиотики этой группы выделяются из других видов актиномицетов, а так же получают полусинтетическим путём. Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия. Они эффективны в отношении большинства грамотрицательнных и грамположительных микроорганизмов, а так же микобактерий туберкулёза и не эффективны по отношению к анаэробной флоре. К аминогликозидам относятся неомицина сульфат, мономицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин. Применяются парентерально и через рот.

Тетрациклины. Антибиотики широкого спектра действия. Впервые выделены из грибка стрептомицета, а затем получены полусинтетически. Тетрациклины активны по отношению большинства грамположительных и грамотрицательныех микроорганизмов, спирохет, лепроспир, риккетсий, хламидий. Применяют через рот и парентерально. Входят в состав мазей. Представители: тетрациклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дигидрат, окситетрациклина гидрохлорид, метациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид.

Макролиды и азалиды. Природные антибиотики этой группы были выделены из грибка стрептомицета, а затем был осуществлён их синтез. Основой химической структуры является лактонное 13-15 членное кольцо. К ним относятся эритромицин, эритромицин фосфат, эрициклин, спирамицин, олеандомицин, олететрин (олеандомицин плюс тетрациклин), рокситромицин, азитромицин. Вводятся парентерально и энтерально.

Линкомицины. По антибактериальному действию сходны с макролидами. Продуцируются грибками стрептомицетами. Представители: линкомицина гидрохлорид, клиндамицин. Применяют парентерально и энтерально.

Левомицетин и его аналоги. Препараты являются продуктом жизнедеятельности грибка стрептомицета. Основой препаратов является молекула хлорамфеникола. Обладают широким спектром действия. Применяются левомицетин, левомицетин стеарат, левомицетин сукцинат парентерально, энтерально и в виде мазей. Синтомицин используют только наружно.

Полимиксины. Являются продуктами жизнедеятельности спорообразующих почвенных бактерий-полимиксов. По химической структуре являются полипептидами. Эффективны по отношению грамотрицательных микроорганизмов. Применяются наружно и внутрь. Представители: полимиксин М сульфат и полимиксин В сульфат.

5. Повышение эффективности антибактериальной терапии

Для повышения эффективности лечения бактериальных инфекций необходимы следующие условия

Точный диагноз, который позволяет определить наличие общего или локального воспаления, вызванного бактериальным агентом.

Определение предполагаемого возбудителя и обоснование применения тех или иных антибактериальных препаратов.

Взятие материала для бактериологического и иммунологического исследования, микробиологический мониторинг.

Выбор оптимального препарата в соответствии с инфекционно-воспалительным процессом, его локализацией и тяжестью.

Выбор оптимальной дозы (с учетом правил дозирования отдельных препаратов), кратности (исходя из функций почек или печени) и пути введения (с учетом тяжести состояния больного).

Учет особенностей фармакокинетики препаратов (биодоступность, распределение, проникновение через физиологические барьеры, концентрация в жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения).

Использование препаратов с узким спектром действия для эмпирической терапии нетяжелых заболеваний; широкого спектра (комбинированная терапия) — при тяжелом течении.

Быстрая смена антибиотиков и коррекция схем лечения при необходимости (новые данные о возбудителях), выбор методов контроля за эффективностью и безопасностью терапии.

6. Побочное действие антибактериальных средств.

Различают такие варианты побочных эффектов антибиотиков: токсическое действие, дисбактериоз, иммунодефицит, гиповитаминоз, аллергические реакции, бактериолиз.

Варианты токсического действия. Ототоксичность более характерна для аминогликозидов. Самый токсичный — мономицин и канамицин. Прогрессивное снижение слуха может быть и после отмены препарата. Для диагностики необходимо проведение аудиографии не реже раза в неделю. Поражение зрительного нерва со снижением зрения могут вызвать стрептомицин, левомицетин, полимиксины. Нейротоксичность в виде полиневритов, эпилептических припадков — стрептомицин, левомицетин, полимиксины, канамицин.Нефротоксичность характерна для полимиксинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, метициллина. Риск развития такой реакции возрастает при нарушении выделительной функции почек и проявляется в виде острого нефрита. Поражения почек обратимы и проходят через 2-3 недели после отмены препарата. Гепатотоксические реакции вызывают те препараты, биотрансформация которых происходит в печени, а элиминация — с желчью. Развиваются токсические и холестатические гепатиты, редко жировая дистрофия. Чаще всего в этом бывают повинны тетрациклины, полимиксины, левомицетин, пенициллин, эритромицин.Токсический гастрит чаще всего вызывают тетрациклины, ампициллин, макролиды, канамицин. Причинойтоксического колита — тетрациклин, левомицетин, эритромицин. Токсическое действие на костный мозг с развитием лейкопении, агранулоцитоза, гипопластической анемии оказывает левомицетин. Для диагностики такого побочного действия необходимо не менее 1 раза в неделю производить анализ крови. Гемолитическая анемия может развиться в результате приёма левомицетина, стрептомицина. Пенициллины иногда могут вызвать кровоточивость, связанную со снижением агрегации тромбоцитов. Иммунодефицит. Он вытекает из токсического действия антибиотиков на кроветворение: уменьшение числа иммунокомпетентных (участвующих в иммунных реакциях) клеток (лейкоцитов) неизбежно приводит к иммунодефициту.

Реакция бактериолиза (Яриша-Херксхаймера). Развивается быстро в начале лечения при введении антибиотиков в больших дозах. Бактериолиз — разрушение микроорганизмом с выходом из них эндотоксинов — сопровождается высокой лихорадкой с потрясающим ознобом и проливными потами, которая сменяется критическим снижением температуры и развитием коллапса, что приводит к анурии. Такая реакция может наблюдаться при сальмонелёзах, шигеллёзах, бруцеллёзе, синегнойной инфекции, коклюше, сифилисе, спирохетозах, туберкулёзе.

Дисбактериоз. Различают дисбиоз — уменьшение числа нормальной флоры и дисбактериоз — почти полное отсутствие нормальной флоры и появление патогенной. Чаще всего это случается при приёме антибиотиков широкого спектра действия. Может развиться кандидамикоз слизистых, кожи, в тяжёлых случаях кандидамикозный сепсис.

Гиповитаминозы. Нормальная кишечная флора синтезирует витамины К, В1, В2, В6, В12, С, РР, фолевую, никотиновую и пантотеновую кислоты, биотин. При её подавлении антибиотиками синтез витаминов нарушается и развивается гиповитаминоз.

Аллергические реакции. К аллергическим реакциям на антибиотики относятся анафилактический шок, крапивница, отёк Квинке, фотодерматозы, атопический дерматит, цитопении, бронхиальная астма, альвеолит, кардит, васкулиты, полиневриты, гломерулонефрит. Аллергические реакции могут быть на любой антибиотик, но чаще всего за это ответственны пенициллины, стрептомицин, левомицетин, аминогликозиды. Для профилактики таких реакций необходим тщательный сбор анамнеза. Если в прошлом была реакция на какой-либо антибиотик, не допускается приём всей группы препаратов. Тесты (накожные, внутрикожные) на повышенную чувствительность к антибиотикам, которые ранее широко применялись, считаются неинформативными. После введения препарата необходимо наблюдение за пациентом в течение 10-30мин.

Эмбриотоксическое действие оказывают аминогликозиды, тетрациклин, стрептомицин. Тетрациклин может вызвать острую жёлтую дистрофию печени, гипоплазию и окрашивание в жёлтый цвет зубов, замедление развития костного скелета плода. Стрептомицин и аминогликозиды могут вызвать глухоту и нарушение развития скелета.

6. Профилактика развития устойчивости к антибактериальным препаратам

В целях профилактики развития устойчивости микроорганизмов к лекарственным средствам необходимо руководствоваться следующими принципами.

1. Следует проводить терапию с применением антибактериальных препаратов в максимальных дозах до полного преодоления болезни (особенно в тяжелых случаях); предпочтительный способ введения препаратов — парентеральный (с учетом локализации процесса).

2. Необходимо периодически заменять широко применяемые препараты недавно созданными или редко назначаемыми (резервными). Некоторые препараты следует изъять из применения на несколько лет для восстановления чувствительности микроорганизмов к ним и проводить программу поочередной циклической замены антибактериального препарата.

3. Теоретически оправдано комбинированное использование ряда препаратов.

4. Препараты, к которым у микроорганизмов развивается устойчивость “стрептомицинового типа”, не следует назначать в виде монотерапии.

5. Не следует заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

6. К антибактериальным препаратам, назначаемым профилактически или наружно (особенно в аэрозольной форме), быстрее вырабатывается устойчивость, чем при их парентеральном введении или приеме внутрь. Местное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено до минимума. При этом используются, как правило, агенты, не применяемые для системного лечения, и с низким риском быстрого развития устойчивости к ним.

Нужна помощь в написании реферата?

Подробнее

В хирургической практике различают пред-, интра- и послеоперационную профилактику осложнений с помощью антиботиков. Профилактическое применение антибактериальных препаратов в хирургии оправдано и должно проводиться таким образом, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного средства в тканях той зоны, где предстоит операция. Причем концентрация в тканях должна быть выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного антибиотика и поддерживаться на таком уровне в течение всего оперативного вмешательства. Так, наибольшее проникновение в перитонеальные ткани у человека среди цефалоспоринов наблюдается у цефтриаксона (20 мкг/г ткани), для него характерно и наибольшее накопление в тканевой жидкости (более 100 мг/л). Продолжительность операции и ее область определяют выбор антиботика для профилактики с теми или иными фармакокинетическими характеристиками: короткий или длительный период полувыведения (T1/2) из крови и тканей. Он должен совпадать или превышать длительность операции. В большинстве случаев для этого достаточно одной дозы, редко препарат вводится более 3 раз.

7. Необходимо один раз в год проводить оценку вида антибактериального препарата, который чаще всего применялся для лечебных целей, и анализ результатов лечения. Следует различать антибактериальные препараты, применяемые наиболее часто и в тяжелых случаях, резервные и глубокого резерва.

8. Необходимо систематизировать заболевания в зависимости от локализации очага воспаления и тяжести состояния больного; выделить антибактериальные препараты для применения в соответствующей области (органе или ткани) и для использования в исключительно тяжелых случаях, причем на их применение обязательно разрешение компетентных лиц, специально занимающихся антибактериальной терапией.

9. Необходимо один раз в год оценивать вид возбудителя и устойчивость штаммов микроорганизмов, циркулирующих в больничной среде, намечать меры борьбы для предупреждения внутрибольничной инфекции.

10. При бесконтрольном применении антибактериальных средств усиливается вирулентность возбудителей инфекции и возникают формы, устойчивые к лекарственным средствам.

11. Следует ограничить применение в пищевой промышленности и ветеринарии тех препаратов, которые используются для лечения людей.

12. В качестве способа снижения резистентности микроорганизмов рекомендуется применение препаратов с узким спектром действия.

13. Недостаточно интенсивное или неоправданно короткое лечение антибиотиками иногда лишь изменяет проявления и течение болезни, что затрудняет ее диагностику. Это может случиться у больного с лихорадкой неясного происхождения, у которого кратковременное применение стрептомицина может привести к снижению температуры и несвоевременному распознаванию туберкулеза, а также развитию резистентности бактерий.

Длительное применение антибиотиков может привести к дефициту в организме витаминов группы В в результате нарушения их синтеза в кишечнике. Это требует у некоторых больных дополнительного введения соответствующих витаминов. Применение неомицина иногда ведет к изменениям слизистой тонкого кишечника с развитием синдрома нарушения всасывания.

Применение антибиотиков может сопровождаться выраженным подавлением нормальной флоры больного, которая нередко вступает в антагонизм с патогенными бактериями, особенно резистентными к антибиотикам. Такая суперинфекция (например, стафилококком, грибками кандида) может обостриться в пораженном органе на 4-5-й день лечения антибиотиками широкого спектра. Суперинфекция может возникнуть при иммунодепрессивной терапии.

7. Особенности фармакинетики антибактериальных средств.

Одним из критериев выбора антибактериального препарата является его эффективность в отношении возбудителя. Представленные данные могут служить ориентиром, позволяющим выбрать активный препарат или комбинацию препаратов при известной этиологии заболевания. Однако в каждом случае необходим дифференцированный подход к назначению антибактериальных лекарственных средств с точным учетом их терапевтических возможностей и фармакокинетических особенностей.

Эффективность лечения зависит от таких важных фармакокинетических параметров, как полнота и скорость всасывания, кажущийся объем распределения, период полувыведения (T1/2) и клиренс, которые для большинства препаратов хорошо изучены. На их основе разработаны стандартные схемы применения антибиотиков и других лекарственных средств, рассчитанные на неизмененную функцию органов, обеспечивающих выведение и метаболические превращения препаратов.

Полнота и скорость всасывания характеризуют степень проникновения антибактериального вещества в большой круг кровообращения при внесосудистых способах введения (внутрь, внутримышечно, подкожно и т.д.).

С практической точки зрения важно знать фармакокинетические особенности всасывания как основных химических групп препаратов, так и отдельных представителей внутри группы. Так, в группе пенициллиназоустойчивых пенициллинов оксациллин и диклоксациллин хорошо всасываются при приеме внутрь, обеспечивая концентрации в крови, близкие к наблюдаемым при парентеральном введении. Диклоксациллин по сравнению с оксациллином обладает большей полнотой всасывания и меньшим почечным клиренсом, с чем связаны его высокие концентрации в крови и органах и большая продолжительность циркуляции в организме. Другие препараты характеризуются недостаточной полнотой всасывания (например, классические тетрациклины) при пероральном введении, что должно быть скорректировано за счет изменения величины доз и интервалов между приемами препарата. Бензилпенициллин, метициллин, карбенициллинразрушаются под действием кислоты желудочного сока и поэтому применяются только парентерально.

Нужна помощь в написании реферата?

Подробнее

Важным, но не всегда учитываемым фактором, воздействующим на фармакокинетику, является лекарственная форма антибактериального препарата. Так, при использовании различных солей препарата его кинетика может существенно меняться даже при одном способе введения (например, имеются существенные различия в фармакокинетике бензилпенициллина при его внутримышечном введении в виде натриевой и новокаиновой солей, а также бициллинов). Для повышения стабильности антибактериальных препаратов в желудочно-кишечном тракте созданы специальные лекарственные формы — пролекарства (про-драг), которые, защищая активное начало от разрушения, быстро высвобождают его в крови. Подобными формами, напримеркарбенициллина, являются его эфиры — индониловый (кариндоциллин) и фениловый (карфециллин), которые способствуют полному всасыванию антибиотика при приеме внутрь.

На всасывание антибактериальных препаратов могут оказывать существенное влияние не только факторы, обусловленные свойствами препарата и организма, но и другие лекарственные средства, назначаемые одновременно с антибиотиком. Например, всасывание тетрациклина ухудшается при его одновременном применении с антацидами. На всасывание антибиотиков могут влиять и компоненты пищи. Так, тетрациклины образуют хелатные комплексы с двухвалентными ионами металлов, например с железом, содержащимися в молоке и других пищевых продуктах. В связи с этим не рекомендуется принимать тетрациклины одновременно с пищей или сразу после еды. Кроме того, целый ряд заболеваний сопровождается изменением всасываемости антибиотиков в желудочно-кишечном тракте.

Распределение антибактериальных препаратов в тканях зависит от их способности проникать через стенки капилляров и мембраны животных клеток и характеризуется величиной кажущегося объема распределения, то есть суммарным объемом биологических жидкостей, в которых концентрация препарата равна его концентрации в крови. Высокий объем распределения имеют антибиотики, хорошо растворимые в липидах (тетрациклины, эритромицин, олеандомицин, налидиксовая кислота и т.п.) и способные проникать в животные клетки, низкий объем распределения — антибиотики, малорастворимые в липидах (например, аминогликозиды) и соответственно распределяющиеся в основном во внеклеточном пространстве.

Клиницистам важно помнить, что распределение антибактериальных препаратов в органах и тканях неоднородно, поэтому следует знать те ткани и жидкости, которые имеют большой объем распределения. Это помогает выбрать антибактериальные препараты, которые наиболее эффективны в данном случае благодаря их максимальной концентрации в пораженном органе или ткани , учесть возможные побочные эффекты антибактериальных препаратов при превышении их допустимых концентраций в органе или ткани. Например, с секретом предстательной железы выделяются (в терапевтически существенных количествах) липидорастворимые антибиотики: эритромицин, олеандомицин, отчасти налидиксовая кислота, а также триметоприм и сульфаметоксазол, в костной ткани создается высокая концентрация линкомицина, в бронхиальном секрете находят значительную концентрацию гентамицина, но меньше цефалоспоринов и ампициллина. Большинство антибиотиков интенсивно проникает в плевральную, асцитическую и прекардиальную жидкости .

Труднопроходим для антибактериальных препаратов гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это обусловлено строением хориоидальной оболочки, значительными размерами молекул и недостаточной растворимостью антибиотиков в липидах. Легче всего через ГЭБ проникают левомицетин, ристомицин,сульфаниламиды, так как они хорошо растворимы в липидах и мало связываются с белками плазмы. Концентрация левомицетина в ткани мозга больше, чем в крови, а в ликворе составляет 30 — 50% от уровня в крови.

При менингитах улучшается проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина, ампициллина, рифампицина, оксациллина, аминогликозидов, тетрациклинов, сульфаниламидов и других препаратов, что обусловливает их успешное применение при менингитах. При этом отношение уровня антибактериального препарата в ликворе к уровню его в крови возрастает. Однако, несмотря на то что содержание аминогликозидов в ликворе повышается, их концентрация недостаточна для подавления большинства грамотрицательных бактерий. Поэтому при менингитах, вызванных синегнойной и кишечной палочками и другими микроорганизмами, целесообразно эндолюмбальное введение аминогликозидов.

Важным фактором, оказывающим влияние на распределение и выведение антибактериальных препаратов из организма, является их связывание с белками плазмы крови . Чем прочнее связь с плазменными белками, тем хуже они выделяются с мочой путем клубочковой фильтрации. Для препаратов, экскретирующихся канальцами, величина связывания с белками значения не имеет. Клиническое значение этого явления определяется тем, что антимикробной активностью и способностью распределиться в тканях и в крови обладает лишь не связанная белками фракция препарата. Вместе с тем связывание антибактериального препарата с белками обратимо, поэтому потеря препаратов из крови компенсируется диссоциацией комплекса “антибактериальный препарат — белок”.

Связывание протеинов может играть и положительную роль. При воспалительных процессах благодаря непрочной связи между альбуминами и антибактериальным препаратом последний в виде активного препарата высвобождается и длительно обнаруживается в инфекционном очаге. Установлено, что бензилпенициллин, связывающийся с белком плазмы на 50%, подавляет рост микробов в ране в течение 12 ч после введения, несмотря на его быстрое исчезновение из крови. Практическим следствием этого наблюдения является возможность создавать высокий уровень препарата при его струйном внутривенном введении. Поскольку при воспалительном процессе белки поступают из сосудов в ткани, концентрация связанного с ним антибактериального препарата достигает в очаге воспаления уровня, обнаруживаемого в крови. Однако на процесс связывания препарата и его высвобождение в инфицированных тканях оказывают влияние рН среды, взаимодействие с тканевыми метаболитами, другие лекарственные средства и агенты.

Эффективность антибактериальной терапии в значительной степени зависит от длительности циркуляции препарата в организме. Для характеристики этого фактора используют, как правило, два параметра: период полувыведения препарата и его клиренс. Например, почечный клиренс ампициллина ниже, чем у бензилпенициллина, в связи с чем при внутривенном капельном введении обоих препаратов в одинаковой дозе уровень ампициллина в крови в два раза выше, а его период полувыведения вдвое длиннее, чем у бензилпенициллина. Пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, диклоксациллин) тоже выделяются почками, но оксациллин выводится очень быстро и уровень его в крови в 4 раза меньше, чем уровень диклоксациллина при одинаковых дозах. Цефалоспорины также по-разному выделяются почками. Цефалоридин выводится медленнее, чем цефалотин, а концентрация последнего в крови более чем в два раза выше при введении адекватных доз. Механизм выделения антибиотиков почками различен.

Для антибиотиков, основным механизмом выделения которых является экскреция почками, недостаточность функции последних, обусловленная пожилым возрастом или патологией, оказывает значительное влияние на фармакокинетику, так как при этом замедляется скорость их выведения, что способствует кумуляции препаратов в организме. Для препаратов, характеризующихся низким терапевтическим индексом, то есть недостаточным разрывом между терапевтическими и токсическими дозами (например, аминогликозиды, полимиксин В, ристомицин и т.д.), постоянный контроль за их фармакокинетическими параметрами является обязательным условием безопасности их применения.

Для многих антибиотиков установлена в настоящее время корреляция между показателями, характеризующими выделительную функцию почек (клиренс эндогенного креатинина, концентрации мочевины и креатинина в крови), и периодом их полувыведения (T1/2). Выделяясь почками, антибиотики концентрируются в моче, где их уровень намного превышает наблюдаемый в крови, что следует использовать при лечении пиелонефритов и других заболеваний.

Значение концентрации антибиотиков в моче с позиций эффективности лечения определяется двумя факторами: возможностью ликвидации источника реинфекции почек при санации мочи и пропорциональной зависимостью концентрации антибиотика в ткани почек от его уровня в канальцевой моче. В корковом слое почек создается высокая концентрация аминогликозидов,ампициллина и цефалоспоринов, но при пиелонефрите уровень ампициллина и карбенициллина снижается наполовину от их уровня в крови, при этом уменьшается их концентрация в моче. Это следствие плохой диффузии препаратов и ухудшения концентрационной способности почек. Продолжительность циркуляции в организме больного антибиотиков (аминогликозидов,ристомицина, полимиксина и т.д.), основным механизмом выделения которых является экскреция почками, резко увеличивается. Во избежание токсического действия таких препаратов необходимо корректировать лечение и режим введения с учетом степени почечной недостаточности по существующим схемам. Однако эти схемы и номограммы не во всех случаях могут обеспечить выбор оптимальных режимов введения аминогликозидов, применение которых требует обязательного определения уровня их концентрации в крови.

Ряд антибактериальных препаратов экскретируется почками в неизмененном виде (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и т.д.). Некоторые антибиотики (доксициклин, левомицетин,рифампицин, линкомицин) инактивируются в результате метаболических превращений (главным образом, в печени). Лево#мицетин под действием глюкуронилтрансферазы превращается в лишенные биологической активности метаболиты, экскретируемые почками. Рифампицин метаболизируется в печени путем дезацетилирования, которое ведет к потере его активности в отношении грамположительных бактерий при сохранении активности против грамотрицательных микроорганизмов и микобактерий. Продукты дезацетилирования цефалотина обладают в 2-16 раз меньшей активностью, чем исходный препарат. Только 5-15% антибиотиков не изменяются в печени и выводятся почками в активной форме путем клубочковой фильтрации.

На активность антибактериальных препаратов оказывает влияние рН мочи. В кислой среде активны триметоприм, новобиоцин, пенициллин, нитрофурановые препараты, в щелочной среде —стрептомицин, гентамицин, неомицин, эритромицин, сульфаниламиды, налидиксовая кислота. В комбинированном препарате из триметоприма и сульфаметоксазола первый компонент более активен, когда моча кислая, а второй — когда моча щелочная.

Нужна помощь в написании реферата?

Подробнее

Следует почеркнуть, что у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, T1/2 большинства антибиотиков уменьшается во много раз и часть препарата осаждается на диализаторе. Это следует учитывать при определении дозы и режима введения лекарств.

Экскреция некоторых антибактериальных препаратов с желчью также важна для санации желчевыводящих путей при наличии в них инфекционного агента, особенно при нормальной функции печени. Но при хронической печеночной недостаточности значительно повышается уровень в крови таких антибактериальных препаратов, как рифампицин, линкомицин, левомицетин,тетрациклины, эритромицин и т.д., что влечет за собой усиление не только общетоксических, но и гепатотоксических реакций, так как многие из перечисленных выше антибиотиков потенциально гепатотоксичны.

Таким образом, при печеночной недостаточности, протекающей нередко как печеночно-почечная недостаточность, кинетика препаратов, подвергающихся метаболическим превращениям в печени, изменяется (макролиды, рифампицин, фузидин и т.д.), что указывает на необходимость соответствующей коррекции антибактериальной терапии. Особую осторожность в этих условиях следует соблюдать при назначении потенциально гепатотоксических антибиотиков.

Оценка скорости выведения и концентрации антибактериальных препаратов в тканях и жидкостях организма свидетельствует о том, что в экскреции антибактериальных препаратов (кроме выведения с мочой и желчью) участвуют дополнительные механизмы. Так, амфотерицин В исчезает из крови через 8 ч после внутривенного введения. Однако только 5% этой дозы выделяется за 8 ч с мочой, а остальное количество обнаруживается в ней по окончании лечения в течение 2 мес. Долго сохраняются в тканях без потери активности тетрациклины. В виде инактивированных форм длительно обнаруживаются аминогликозиды и полимиксины. В экскреции эритромицина, линкомицина, доксициклина наряду с выведением мочой, желчью, связыванием тканями, участвуют неизученные механизмы.

Список использованных источников

1. Вялов С.С. Противомикробная терапия: алгоритмы выбора: Практическое руководство.- М., 2014.
2. Гилберт Д.Н., Моллеринг С.Р., Элиопулос Д.М., Сэнд А.М. Стэнфордский справочник: антимикробная терапия.- М., ЭКСМО, 2014.- 288 с.
3. Клинико-фармакологическая классификация лекарственных средств: учебно-методическое пособие / М.К.Кевра и др..- Минск: БГМУ, 2012.- 64 с.
4 Клиническая фармакология: учебник / под ред. В.Г.Кукеса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.- 1056 с.
5. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине.- 2-е изд. / под ред. Ю.П.Шевченко, И.Н.Денисова, В.И.Кулакова, Р.М.Хаитова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.- 1242 с.
6. Ключарева А.А., Голобородько Н.В., Оскирко А.Н., Комир В.В. Рациональная антибактериальная терапия (Пособие для практических врачей).- Минск: БелМАПО, 2013.- 60 с.
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова.- М., 2015.- 464 с
8. Рациональная антимикробная фармакотерапия: руководство для практикующих врачей / В.П.Яковлев. С.В.Яковлев и др.- М.: Литтерра, 2013.- 1008 с.

Предыдущий пример

Следующий пример